胸腺嘧啶DNA糖基化酶在多能細(xì)胞中調(diào)控細(xì)胞周期驅(qū)動的p53轉(zhuǎn)錄控制

在哺乳動物發(fā)育進(jìn)程中，多能干細(xì)胞起源于著床前囊胚的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM），并形成外胚層。

多能干細(xì)胞研究，離不開干細(xì)胞培養(yǎng)體系的建立，Ausbian干細(xì)胞專用培養(yǎng)基，是在含微量胎牛血清的基礎(chǔ)培養(yǎng)基中，通過添加一種人永生化干細(xì)胞系的條件培養(yǎng)基混合組成，是一款即用型干細(xì)胞培養(yǎng)基。

Ausbian干細(xì)胞培養(yǎng)基此款培養(yǎng)基含有多種促進(jìn)細(xì)胞增殖的生長因子，如：表皮生長因子（EGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）、神經(jīng)細(xì)胞生長因子（NGF）、肝細(xì)胞生長因子（HGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、血小板衍生生長因子（PDGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）及干細(xì)胞分化抑制因子等。

研究表明，來自小鼠囊胚ICM的小鼠胚胎干細(xì)胞（mESC）保留了生成胚胎組織的潛能。當(dāng)在含有白血病抑制因子（LIF）和兩種靶向MEK/ERK和GSK3的選擇性激酶抑制劑的無血清培養(yǎng)基（即2iLIF培養(yǎng)基）中培養(yǎng)時(shí)，mESC還表現(xiàn)出一些轉(zhuǎn)錄組學(xué)和表觀基因組學(xué)特征。特別是mESC在ICM中的細(xì)胞周期特征，如G1期的縮短和復(fù)制時(shí)間的減少，在這種培養(yǎng)條件下得以保留。

有趣的是，多能mESC對外源信號的響應(yīng)能力存在差異，這種反應(yīng)多樣性的主要驅(qū)動因素被認(rèn)為涉及轉(zhuǎn)錄和/或轉(zhuǎn)錄后異質(zhì)性。此外，細(xì)胞周期不僅在調(diào)節(jié)生物體中細(xì)胞數(shù)量方面發(fā)揮著典型功能，還被認(rèn)為是一種在時(shí)間上分離多種細(xì)胞命運(yùn)選擇的機(jī)制。細(xì)胞周期的進(jìn)行與細(xì)胞對分化刺激反應(yīng)的變化密切相關(guān)。

然而，目前在多能性的初始基態(tài)下，控制細(xì)胞周期相關(guān)分子和功能多樣性的內(nèi)在決定因素仍然大多數(shù)未知。進(jìn)一步的研究將有助于揭示這些多能性細(xì)胞的神秘之處，并為生物醫(yī)學(xué)和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用提供更深入的了解。

細(xì)胞周期進(jìn)展與轉(zhuǎn)錄組動力學(xué)和多能細(xì)胞對分化線索的反應(yīng)變化有關(guān)，主要是通過未知的決定因素。

近日，研究人員對小鼠胚胎干細(xì)胞(mESCs)在初始基態(tài)下的細(xì)胞周期相關(guān)轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組進(jìn)行了表征。研究人員發(fā)現(xiàn)胸腺嘧啶DNA糖基化酶(TDG)是腫瘤抑制因子p53的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)輔助因子。

此外，TDG和p53共同結(jié)合esc特異性順式調(diào)控元件，從而在自我更新過程中控制p53依賴基因的轉(zhuǎn)錄?？蒲腥藛T確定TDG的動態(tài)表達(dá)是促進(jìn)細(xì)胞周期相關(guān)轉(zhuǎn)錄異質(zhì)性所需要的。

此外，該項(xiàng)研究證明了TDG的短暫耗盡會影響mESCs早期分化過程中的細(xì)胞命運(yùn)決定。研究結(jié)果揭示了TDG在細(xì)胞周期中促進(jìn)分子異質(zhì)性的意想不到的作用，并強(qiáng)調(diào)了蛋白質(zhì)動力學(xué)在發(fā)育過程中對細(xì)胞命運(yùn)的時(shí)間控制中的核心作用。

總結(jié)：

多能細(xì)胞周期的時(shí)間蛋白質(zhì)組學(xué)

TDG控制多能細(xì)胞中細(xì)胞周期驅(qū)動的轉(zhuǎn)錄異質(zhì)性

在多能細(xì)胞中，TDG和p53相互作用并共同結(jié)合基因調(diào)控元件

TDG在分化過程中控制細(xì)胞周期相關(guān)的細(xì)胞命運(yùn)決定