生物鐘作為機(jī)體的的生物計(jì)時(shí)系統(tǒng)，負(fù)責(zé)將哺乳動(dòng)物的生理和行為周期與外界的晝夜節(jié)律同步，從而維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)。干細(xì)胞老化是機(jī)體衰老和退行性疾病的重要標(biāo)志。

近年來(lái)的研究表明，生物鐘與衰老過(guò)程密切相關(guān)。但是，衰老是如何影響生物鐘？核心節(jié)律蛋白又是如何調(diào)節(jié)衰老過(guò)程？這些問(wèn)題仍尚不明確。

CLOCK是哺乳動(dòng)物生物鐘的核心組成成分，可調(diào)節(jié)生物鐘相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。CLOCK單核苷酸多態(tài)性與肥胖、糖尿病、阿爾茨海默病等有關(guān)。既往研究表明，CLOCK敲除小鼠壽命縮短，并伴有白內(nèi)障、皮炎等衰老相關(guān)疾病的發(fā)生。然而，CLOCK調(diào)節(jié)衰老的具體分子機(jī)制和靶點(diǎn)尚不明確。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在老化的人類(lèi)間充質(zhì)干細(xì)胞（hMSC）中，CLOCK的表達(dá)降低，提示CLOCK可能參與調(diào)節(jié)hMSC衰老過(guò)程。此外， CLOCK缺陷的hMSC中晝夜節(jié)律激活受損，并出現(xiàn)加速衰老的表型；將CLOCK重新回輸?shù)紺LOCK缺陷的 hMSC中，可以恢復(fù)其晝夜節(jié)律異常，逆轉(zhuǎn)hMSC衰老。

 

CLOCK缺陷的hMSCs呈現(xiàn)出加速衰老的表型

隨后，研究人員利用HEK293T細(xì)胞研究CLOCK缺失加速hMSC衰老的分子機(jī)制。有趣的是，在CLOCK蛋白復(fù)合物中發(fā)現(xiàn)了異染色質(zhì)相關(guān)蛋白KAP1。免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)證實(shí)了HEK293T細(xì)胞和hMSCs中CLOCK與異染色質(zhì)相關(guān)蛋白之間存在相互作用。近一步的研究表明，CLOCK是hMSC的異染色質(zhì)穩(wěn)定劑，通過(guò)與核膜和異染色質(zhì)相互作用來(lái)調(diào)節(jié)hMSC的衰老。

 

CLOCK與核纖層蛋白和異染色質(zhì)相關(guān)蛋白KAP1形成復(fù)合物

最后，研究人員發(fā)現(xiàn)，在老齡化小鼠關(guān)節(jié)中CLOCK表達(dá)降低。將編碼CLOCK的慢病毒注射到小鼠的膝關(guān)節(jié)腔中，可降低膝關(guān)節(jié)中衰老細(xì)胞的比例，緩解與衰老相關(guān)的關(guān)節(jié)炎癥并刺激軟骨發(fā)育，最終改善運(yùn)動(dòng)能力。

 

CLOCK基因療法可緩解與衰老相關(guān)的骨關(guān)節(jié)炎

該研究*揭示了核心節(jié)律蛋白 CLOCK 調(diào)控人干細(xì)胞衰老的新功能與新機(jī)制。使用CLOCK慢病毒載體進(jìn)行基因治療可賦予衰老的干細(xì)胞“年輕”的活力，并促進(jìn)軟骨再生，最終減輕關(guān)節(jié)的老化。這一研究為緩解甚至逆轉(zhuǎn)人類(lèi)衰老、防治衰老相關(guān)退行性疾病提供了新的思路和潛在的干預(yù)靶點(diǎn)。

據(jù)悉，中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所博士研究生梁楚倩和劉尊鵬、以及宋默識(shí)研究員為文章并列作者。中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧研究員和曲靜研究員、以及中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所張維綺研究員為文章的共同通訊作者。

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